Doctorant en biologie H/F — CNRS

Sujet de thèse :

Etude des étapes précoces de la synthèse de la grande sous-unité ribosomique chez les eucaryotes.

Les ribosomes sont les seules machines moléculaires capables de synthétiser les protéines. Leur synthèse est donc cruciale pour la cellule, qui y consacre une part très importante de ses ressources. Cette synthèse est activée dans des conditions de demande accrue en synthèse protéique, notamment dans les cancers. Les ribosomes sont constitués de deux sous unités, une grande (60S) et une petite (40S), composée chacune d’une ou plusieurs molécules d’ARN ribosomique (ARNr) associées à de nombreuses protéines ribosomiques (PR).

L’activité catalytique des ribosomes, à savoir la synthèse de la liaison peptidique, est portée par l’ARNr. Cette activité est tributaire d’une synthèse correcte des ARNr et de leur assemblage adéquat avec leur PR partenaires. Les ARNr sont produits à partir de molécules précurseurs (pré-ARNr), qui contiennent des séquences additionnelles (séquences ‘espaceur’) absentes des ARNr matures et qui seront éliminées progressivement au cours de la maturation des pré-ARNr.

Ces derniers vont également subir des modifications post-transcriptionnelles de nucléotides spécifiques et être très progressivement replié tout en s’associant avec des PR dans un ordre précis. Ces étapes de maturation et d’assemblage ont lieu au sein de particules précurseurs dites ‘pré-ribosomiques’. Outre les pré-ARNr à différents stades de maturation et les PR, ces particules pré-ribosomiques contiennent à un stade précoce des centaines de petites particules ribonucléoprotéiques nucléolaires (snoRNP), ainsi que des facteurs dits de maturation et d’assemblage (FA). snoRNP et FA interagissent de manière plus ou moins transitoire avec les particules pré-ribosomiques et sont impliqués, directement ou indirectement, dans les modifications de nucléotides des pré-ARNr, la suppression des séquences espaceurs, le repliement secondaire et tertiaire des pré-ARNr et l’insertion des PR. La majorité des FA intervenant dans la synthèse des ribosomes eucaryotes ont été identifiés.

Pour nombre de ces facteurs, il s’agit d’enzymes telles que des hélicases, kinases, GTPAses, ATPases, endo-et exonucléases, méthylases etc… Dans de nombreux cas, leurs substrats et rôles moléculaires précis dans la synthèse des ribosomes restent inconnus.

Le sujet de thèse concerne les étapes précoces d’assemblage et de maturation des particules pré-ribosomiques précurseurs de la grande sous unité ribosomique. Ces étapes figurent parmi les moins comprises de la synthèse des ribosomes eucaryotes. Ceci est dû notamment au fait que beaucoup moins de données structurales sont disponibles pour les particules pré-ribosomiques correspondantes. En effet, des structures à l’échelle atomique de particules pré-ribosomiques plus tardives ont pu être obtenues par microscopie électronique cryogénique (cryo-ME), permettant de proposer et de tester

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